Le vieillissement peut entraîner le déclin de l’adaptabilité cellulaire et la perte de la fonction protéique optimale. De nombreuses maladies liées à l’âge, y compris la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, sont causées par l’agrégation des protéines, qui est le résultat d’erreurs de repliement des protéines. Cependant, le mécanisme du vieillissement conduisant à l’agrégation des protéines est encore une boîte noire dans une large mesure. Dans une nouvelle étude récemment publiée dans la revue Nature, des chercheurs de l’Université de Stanford attribuent le problème au fait que le mécanisme de production de nouvelles protéines est altéré par l’âge.
L’étude a été publiée dans la revue Nature (dernier facteur d’influence: 49.962) le 19 janvier 2022
Pour résoudre ce problème, des chercheurs du laboratoire de Judith Frydman, présidente de Donald Kennedy de l’Academy of Humanities de l’Université de Stanford, se sont concentrés sur la façon dont l’âge affecte la fonction des ribosomes. Les ribosomes sont des machines cellulaires responsables de la transformation de l’ARN messager en protéines. Ils ont utilisé deux modèles reconnus du vieillissement humain, la levure et les nématodes. En combinant des données expérimentales et informatiques, ils ont constaté que la fonction des ribosomes se dégradait avec l’âge. Avec l’augmentation de l’âge, la charge de protéines défectueuses augmente, ce qui rend inefficace le mécanisme de protection contre les défaillances du contrôle de la qualité qui empêcherait l’agrégation des protéines.
« Nous savons déjà que l’agrégation des protéines avec l’âge est un problème associé à de nombreuses maladies. » « Une étude approfondie de la biologie de base de ces maladies et des mécanismes qui y conduisent peut nous aider à prendre de meilleures décisions sur les traitements qui peuvent être efficaces avant de les tester », a déclaré Kevin Stein, premier auteur de l’article et ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Frydman.
Période fragile
Lorsqu’elles sont repliées correctement, les protéines remplissent leurs fonctions et restent solubles dans l’environnement cellulaire. En revanche, les protéines mal repliées ne fonctionnent pas correctement et ont tendance à adhérer les unes aux autres et à d’autres protéines, bloquant les processus cellulaires et produisant des agrégats toxiques. L’agrégation des protéines est clairement associée à une variété de maladies liées au vieillissement, y compris la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale, la maladie de Huntington et la SLA (sclérose latérale amyotrophique)
Afin d’empêcher la production continue de protéines mal repliées, les cellules ont un mécanisme spécial de « contrôle de la qualité » pour réparer ou dégrader les protéines mal repliées. Des études antérieures ont montré que les défauts de ces processus peuvent conduire à la polymérisation. Cette étude est la première à montrer que les défauts de repliement dans le vieillissement commencent tôt dans le voyage des protéines, lorsqu’il a été fabriqué par des ribosomes. Étant donné que les ribosomes produisent constamment de grandes quantités de protéines, ces défauts peuvent entraîner une progression ultérieure du dysfonctionnement.
« L’une des périodes les plus vulnérables et les plus critiques de la vie des protéines - elles sont les plus sujettes à un mauvais repliement - est lorsqu’elles sont fabriquées », a déclaré Frydman, professeur de biologie et de génétique.
Tout d’abord, les chercheurs ont utilisé une technique appelée profilage des ribosomes, qui leur permet de voir avec précision comment les ribosomes se déplacent sur l’ARN messager pendant la traduction. Les chercheurs ont recueilli des données sur tous les gènes traduits chez les jeunes et les vieux Caenorhabditis elegans et la levure. Ils ont remarqué que dans les cellules plus âgées, les ribosomes se déplacent périodiquement plus lentement et sont plus susceptibles de stagner et d’entrer en collision les uns avec les autres. Comme prévu, les chercheurs ont constaté que la baisse de la performance appropriée des ribosomes était compatible avec l’augmentation de l’agrégation dépendante du vieillissement des protéines mal repliées. Une idée importante est que l’augmentation de la stagnation et du mauvais repliement submerge l’assurance de défaillance du contrôle de la qualité du nettoyage et de l’enlèvement des cellules.
« Il y a deux situations où le vieillissement entraîne une stagnation accrue et une augmentation des collisions de ribosomes, mais la cellule perd son filet de sécurité », a expliqué Stein.
Dans les expériences de suivi des vers en ligne, les chercheurs ont constaté que même si la proportion globale de protéines nouvellement fabriquées avec des changements de traduction au cours du vieillissement est très faible (~ 10%), ce petit effet est toujours suffisant pour surcharger le système de contrôle de la qualité et déclencher une polymérisation majeure, ce qui peut détruire de nombreux composants ou processus cellulaires différents.
« Chaque cellule produit généralement des millions de ces protéines nouvellement traduites », a déclaré Frydman. « Par conséquent, avec l’âge, de petits changements dans l’efficacité du repliement vont s’aggraver dans un cercle vicieux, dans lequel les défauts de traduction entraînent une surcharge du système, entraînant une augmentation des agrégats de protéines avec l’âge, qui sont eux-mêmes toxiques. »
Pour aggraver les choses, grâce à d’autres expériences avec la levure et Caenorhabditis elegans, les chercheurs montrent que ces problèmes affectent les protéines utilisées par les cellules pour aider à traduire et à corriger les problèmes de mauvais repliement.
Des millions de questions
Bien que cette étude révèle pour la première fois des informations intéressantes sur le mécanisme du vieillissement, elle inspire de nombreuses questions à l’avenir. Peut-être le plus urgent: pourquoi le vieillissement affecte-t-il les ribosomes? De plus, que peut-on faire?
Compte tenu des similitudes entre le vieillissement de la levure, Caenorhabditis elegans et d’autres organismes, les chercheurs sont optimistes quant au fait que leurs résultats seront également traduits en applications humaines. L’une des orientations des travaux futurs consiste à appliquer les connaissances de cette étude au développement de traitements possibles pour les maladies liées à l’âge associées à l’agrégation des protéines. Fait intéressant, cette étude montre que l’analyse des mutations de la vie prolongée peut « restaurer » la fonction ribosomique de la levure vieillissante.
« Ce n’est que le début d’un avenir très fascinant », a déclaré FabI á n Morales Polanco, co-auteur de l’étude et chercheur postdoctoral au laboratoire Frydman. « Nous créons un précédent pour de nouvelles choses, et alors il y aura des millions de problèmes - et peut-être des centaines de documents. »
