Les maladies neuro-inflammatoires, y compris la maladie d’Alzheimer et les lésions cérébrales traumatiques, sont associées au dépôt de protéines dures appelées fibrine, qui sont dérivées du facteur de coagulation fibrinogène. Ces dépôts de fibrine réticulaire se produisent à l’extérieur des vaisseaux sanguins cérébraux, entraînant la mort de certaines cellules du système nerveux central (neurones) et éventuellement des troubles de la mémoire.
Maintenant, pour la première fois, une équipe de l’école de médecine morsani du Centre de santé de l’Université de Floride du Sud (USF Health) a rapporté que le fibrinogène soluble peut se connecter directement aux neurones et provoquer une réponse inflammatoire destructrice avant d’être converti en molécules de fibrine insolubles. Les chercheurs ont en outre découvert que le fibrinogène se lie spécifiquement à deux récepteurs du fibrinogène à la surface des neurones: la protéine prion cellulaire (PrPC) et la molécule d’adhésion intracellulaire-1 (ICAM-1).
Leur étude préclinique, intitulée « prions and prion like mechanisms in disease and biological function », a été publiée dans le numéro spécial de biomolecules.
L’étude a été publiée dans le numéro spécial de biomolécules (dernier facteur d’influence: 4.879) le 18 septembre 2021
Cette découverte a des implications pour l’identification de thérapies ciblées qui peuvent aider à prévenir ou à prévenir la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer, les lésions cérébrales traumatiques ou d’autres maladies neuro-inflammatoires chroniques associées à une perméabilité vasculaire anormale (fuite) dans le cerveau.
« Le fibrinogène est l’un des coupables négligés dans le processus de neurodégénérescence et de perte de mémoire », a déclaré le chercheur principal, le Dr David Lominadze, professeur de chirurgie, de pharmacologie moléculaire et de physiologie à USF Health. « Nos recherches montrent que le fibrinogène n’est pas seulement un marqueur de l’inflammation (indice biologique), mais aussi une cause possible d’inflammation du cerveau. »
Dr David lominadze
Le fibrinogène est une protéine naturellement produite dans le foie et transmise à d’autres organes et tissus par le sang. Le fibrinogène est à l’extérieur du vaisseau sanguin et est converti en fibrine par la thrombine lors de la formation du caillot sanguin, qui joue un rôle clé dans la cicatrisation des plaies.
Le laboratoire du Dr lominadze se concentre sur la compréhension de la façon dont les changements moléculaires qui affectent la circulation sanguine des plus petits vaisseaux sanguins du corps, y compris les changements microvasculaires causés par l’inflammation, altèrent les capacités cognitives, en particulier la mémoire à court terme.
Des études menées par le Dr Lominadze et d’autres ont montré que les maladies inflammatoires sont associées à une augmentation des concentrations de fibrinogène dans le sang, à une production accrue de radicaux libres potentiellement nocifs, à l’activation des cellules neuronales et à la perméabilité microvasculaire. Dans une étude précédente utilisant un modèle murin pour traiter les lésions cérébrales traumatiques légères à modérées, l’équipe du Dr lominadze a rapporté que le fibrinogène accumulait et activait des astrocytes dans l’espace entre les microvaisseaux et les astrocytes, un autre type de cellule cérébrale qui relie les vaisseaux sanguins et les neurones, après avoir traversé la paroi des vaisseaux sanguins. Cette activation coïncide avec une augmentation de la neurodégénérescence et une diminution de la mémoire à court terme.
Dr David Lominadze (assis) et Dr Nurul sulimai (à gauche), chercheur postdoctoral, et Jason Brown, bioscientifique principal
Dans cette dernière étude, les chercheurs en santé de l’USF ont testé si le fibrinogène peut se connecter directement aux neurones en plus d’interagir avec les astrocytes - qui sont essentiels pour transmettre des informations et coordonner toutes les fonctions vitales nécessaires dans tout le corps humain.
Ils ont traité les neurones cérébraux de souris saines cultivées dans des boîtes de Pétri avec du fibrinogène. Le fibrinogène augmente la mort de ces neurones, qui n’est pas affectée par la présence ou l’absence d’inhibiteurs de la thrombine qui empêchent la conversion du fibrinogène en fibrine. Cette découverte suggère que le fibrinogène soluble et la fibrine à des stades ultérieurs ont des effets toxiques similaires sur les neurones.
En outre, le blocage de la fonction des récepteurs de fibrinogène PrPc et ICAM-1 à la surface des neurones (empêchant essentiellement la liaison étroite du fibrinogène à ces récepteurs) peut réduire la réponse inflammatoire conduisant à la neurodégénérescence.
« Des études ont montré que l’interaction entre le fibrinogène et les neurones conduit à une expression accrue de l’interleukine-6 de cytokine pro-inflammatoire (IL-6), à une augmentation des dommages oxydatifs et à la mort neuronale, en partie en raison de son association directe (contact) avec le PrPc neuronal et l’ICAM-1 », ont écrit les auteurs de l’étude.
L’interaction du fibrinogène plasmatique avec ses récepteurs, les protéines prion cellulaires (ci-dessus) et les molécules d’adhésion intercellulaire (ci-dessous) à la surface des neurones est montrée par des points rouges en utilisant une méthode appelée test de jonction de proximité. La présence de points rouges indique l’interaction entre la protéine cible et son récepteur. Les noyaux neuronaux sont représentés en bleu.
D’autres recherches sont nécessaires. Mais dans l’ensemble, les recherches de USF Health suggèrent que les problèmes de mémoire à court terme causés par des maladies neurodégénératives causées par une inflammation sous-jacente peuvent être atténués par plusieurs interventions, a déclaré le Dr Lominadze. Ces mesures comprennent « l’inhibition de l’inflammation générale, la réduction de la concentration de fibrinogène dans le sang en réduisant la synthèse du fibrinogène et la prévention de la liaison du fibrinogène à ses récepteurs neuronaux », a-t-il déclaré.
L’étude sur la santé de l’USF a été financée par le National Heart, Lung and Blood Institute, qui fait partie des National Institutes of Health (NIH).
